Stoffetthalidomidble tilbakekalt på 1960-tallet fordi det forårsaket ødeleggende defekter hos nyfødte, men samtidig ble det mye brukt til å behandle multippel sklerose og andre blodkreftformer, og kan, med sine kjemiske slektninger, fremme cellulær ødeleggelse av to spesifikke proteiner som er medlemmer av en familie av konvensjonelle "medikamentfrie" proteiner (transkripsjonsfaktorer) som har et spesifikt molekylært mønster, C2H2 sinkfingermotivet.

I en fersk studie publisert i det internasjonale tidsskriftet Science, fant forskere fra MIT Boulder Institute og andre institusjoner at thalidomid og beslektede medisiner kan gi et utgangspunkt for forskere til å utvikle en ny type anti-kreftforbindelse som forventes å målrette mot ca. 800 transkripsjonsfaktorer som deler samme motiv. Transkripsjonsfaktorer binder seg til DNA og koordinerer uttrykket av flere gener, som ofte er spesifikke for bestemte celletyper eller vev; disse proteinene er assosiert med mange kreftformer når de går galt, men forskere har funnet ut at det kan være vanskelig å målrette dem for utvikling av legemidler fordi transkripsjonsfaktorer ofte går glipp av stedene der legemiddelmolekyler kommer i direkte kontakt med dem.

Thalidomid og dets kjemiske slektninger pomalidomid og lenalidomid kan indirekte angripe målene deres ved å verve et protein kalt cereblon - to transkripsjonsfaktorer som har C2H2 ZF: IKZF1 og IKZF3. Cereblon er et spesifikt molekyl kalt E3 ubiquitinligase og kan merke spesifikke proteiner for nedbrytning av det cellulære sirkulasjonssystemet. I fravær av thalidomid og dets slektninger ignorerer cereblon IKZF1 og IKZF3; i deres nærvær fremmer det gjenkjennelse av disse transkripsjonsfaktorene og deres merking for behandling.

En ny rolle fordetteeldgammellegemiddel

Det menneskelige genomet er i stand til å kode for omtrent 800 transkripsjonsfaktorer, slik som IKZF1 og IKZF3, som er i stand til å tolerere visse mutasjoner i C2H2 ZF-motivet; identifisere spesifikke faktorer som kan hjelpe til med utvikling av legemidler kan hjelpe forskere med å finne ut om andre lignende transkripsjonsfaktorer er mottakelige for thalidomid-lignende legemidler. Hvis noe thalidomid-lignende medikament var til stede, kunne forskerne bestemme de nøyaktige C2H2 ZF-egenskapene observert av protein cereblon, som deretter screenet for evnen tilthalidomid, pomalidomid og lenalidomid for å indusere nedbrytning av 6572 spesifikke C2H2 ZF-motivvarianter i cellulære modeller. Til slutt identifiserte forskerne seks C2H2 ZF-holdige proteiner som ville bli følsomme for disse stoffene, hvorav fire ikke tidligere ble ansett for å være mål for thalidomid og dets slektninger.

Forskerne utførte deretter funksjonell og strukturell karakterisering av IKZF1 og IKZF3 for bedre å forstå mekanismene for interaksjon mellom transkripsjonsfaktorene, cereblon og deres thalidomid. Dessuten kjørte de også 4661 mutasjonsdatamodeller for å se om andre transkripsjonsfaktorer kunne forutses å koble seg til cereblon i nærvær av stoffet. Forskerne indikerte at passende modifiserte thalidomid-lignende medisiner burde indusere cereblon til å merke spesifikke isoformer av C2H2 ZF-transkripsjonsfaktoren for å gjenbruke den.