Beskrivelse

Niraparib (MK-4827) er en svært potent og oralt biotilgjengelig PARP1- og PARP2-hemmer med IC50-verdier på henholdsvis 3,8 og 2,1 nM. Niraparib fører til hemming av reparasjon av DNA-skade, aktiverer apoptose og viser antitumoraktivitet.

In Vitro

Niraparib (MK-4827) hemmer PARP-aktivitet med EC50=4 nM og EC90=45 nM i en helcelleanalyse. MK-4827 hemmer spredning av kreftceller med mutant BRCA-1 og BRCA-2 med CC50 i området 10-100 nM. MK-4827 viser utmerket PARP 1- og 2-hemming med henholdsvis IC50=3,8 og 2,1 nM og i en helcelleanalyse[1]. For å validere at Niraparib (MK-4827) hemmer PARP i disse cellelinjene, behandles A549- og H1299-celler med 1μM MK-4827 for forskjellige tider og målte PARP enzymatisk aktivitet ved bruk av en kjemiluminescerende analyse. Resultatene viser at Niraparib (MK-4827) hemmer PARP innen 15 minutter etter behandling og når ca. 85 % hemming i A549-cellene etter 1 time og ca. 55 % hemming etter 1 time for H1299-cellene.

Niraparib (MK-4827) tolereres godt og viser effekt som enkeltmiddel i en xenograft-modell av BRCA-1-mangelfull kreft. Niraparib (MK-4827) tolereres godt in vivo og viser effekt som et enkelt middel i en xenograft-modell av BRCA-1-manglende kreft. Niraparib (MK-4827) er karakterisert ved akseptabel farmakokinetikk hos rotter med plasmaclearance på 28 (ml/min)/kg, svært høyt distribusjonsvolum (Vd)_ss=6,9 l/kg), lang terminal halveringstid (t_1/2=3,4 timer), og utmerket biotilgjengelighet, F=65 %^[1]. Niraparib (MK-4827) øker strålingsresponsen til p53 mutant Calu-6-tumor i begge tilfeller, med en enkelt daglig dose på 50 mg/kg som er mer effektiv enn 25 mg/kg gitt to ganger daglig.^].

Lagring

Kjemisk struktur