Bakgrunn

Ezetimib er en potent og ny hemmer av kolesterolabsorpsjon [1].

Kolesterol er et lipidmolekyl og er nødvendig for å bygge og opprettholde membranenes strukturelle integritet og fluiditet. Det fungerer også som en forløper for vitamin D, gallesyrer og steroidhormoner.

I differensierte Caco-2-celler inkubert med et karotenoid (1 μM), hemmet ezetimib (10 mg/L) karotenoidtransport med 50 % hemming for ɑ-karoten og β-karoten. Dessuten hemmet det transporten av β-kryptoksantin, lykopen og lutein:zeaxanthin (1:1). Samtidig hemmet ezetimib kolesteroltransport med 31 %. Ezetimib reduserte ekspresjonen av overflatereseptorene SR-BI, ATP-bindende kassetttransportør, underfamilie A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 Like 1-protein (NPC1L1) og retinoidsyrereseptor (RAR)γ, sterolregulerende elementbindende proteiner SREBP -1 og SREBP-2, og lever X-reseptor (LXR)β [3].

Hos apolipoprotein E knockout-mus (apoE-/-) hemmet ezetimib (3 mg/kg) kolesterolabsorpsjonen med 90 %. Ezetimib reduserte plasmakolesterol, økte HDL-nivåer og hemmer progresjonen av aterosklerose [1]. I fase III-studier på mennesker reduserte Ezetimib (10 mg) signifikant nivåene av LDL-kolesterol, totalkolesterol og triglyserider og økte nivået av HDL-kolesterol [2].

Referanser:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimibe, en potent kolesterolabsorpsjonshemmer, hemmer utviklingen av aterosklerose hos ApoE knockout-mus. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Oppdagelsen av ezetimib: en utsikt fra utsiden av reseptoren. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Under A, Dawson HD, Harrison EH. Karotenoidtransport er redusert og ekspresjon av lipidtransportørene SR-BI, NPC1L1 og ABCA1 nedreguleres i Caco-2-celler behandlet med ezetimib. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Beskrivelse

Ezetimib (SCH 58235) er en potent kolesterolabsorpsjonshemmer. Ezetimibe er en Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) hemmer, og er en potent Nrf2-aktivator.

In Vitro

Ezetimib (Eze) fungerer som en potent Nrf2-aktivator uten å forårsake cytotoksisitet. Ezetimibe øker transaktivering av Nrf2, som avslørt av en luciferase-reporter-analyse. Ezetimibe oppregulerer også Nrf2 målgener, inkludert GSTA1, hem oksygenase-1 (HO-1) og Nqo-1 i Hepa1c1c7 og MEF celler. Ezetimib oppregulerer Nrf2-målgener i Nrf2+/+ MEF-celler, mens denne induksjonen er fullstendig blokkert i Nrf2-/- MEF-celler. Til sammen fungerer Ezetimibe som en ny Nrf2-induktor på en ROS-uavhengig måte[1]. Humane huh7-hepatocytter er forbehandlet med Ezetimib (10μM, 1 time) og inkubert med palmitinsyre (PA, 0,5 mM, 24 timer) for å indusere hepatisk steatose. Ezetimibe-behandling reduserer PA-økte triglyserider (TG)-nivåer betydelig, noe som stemmer overens med vår dyrestudie. PA-behandling resulterte i en ca. 20 % reduksjon i mRNA-ekspresjon av ATG5, ATG6 og ATG7, som hadde blitt økt med Ezetimibe-behandling. I tillegg økte Ezetimib-behandling signifikant den PA-induserte reduksjonen i LC3-proteinoverflod[2].

MCE har ikke uavhengig bekreftet nøyaktigheten til disse metodene. De er kun for referanse.

Administrering av Ezetimib (Eze) reduserer levervekten til mus som får metionin- og kolinmangel (MCD) dietten. Dette samsvarer med de gunstige effektene av Ezetimib på hepatisk steatose. Leverhistologi viser uttalte multiple makrovesikulære fettdråper hos mus på MCD-dietten, men Ezetimibe-behandling reduserer antallet og størrelsen på disse dråpene markant. Videre er leverfibrose hos mus matet MCD-dietten betydelig svekket av Ezetimibe [1]. Blod- og leverlipidnivåer inkludert TG, frie fettsyrer (FFA) og totalkolesterol (TC) er signifikant redusert hos Ezetimib-behandlede OLETF-rotter. Dessuten viser OLETF-rotter høyere serumnivåer av glukose, insulin, HOMA-IR, TG, FFA og TC enn LETF-dyr, som reduseres betydelig av Ezetimibe. I tillegg indikerte histologisk analyse at OLETF-kontrollrotter viste større lipiddråper i hepatocytter enn alderstilpassede LETO-kontroller, som svekkes ved administrering av Ezetimib [2].

Lagring

Kjemisk struktur