Bakgrunn

Ezetimib er en potent og ny hemmer av kolesterolabsorpsjon [1].

Kolesterol er et lipidmolekyl og er nødvendig for å bygge og opprettholde membranenes strukturelle integritet og fluiditet.Det fungerer også som en forløper for vitamin D, gallesyrer og steroidhormoner.

I differensierte Caco-2-celler inkubert med et karotenoid (1 μM), hemmet ezetimib (10 mg/L) karotenoidtransport med 50 % hemming for ɑ-karoten og β-karoten.Dessuten hemmet det transporten av β-kryptoksantin, lykopen og lutein:zeaxanthin (1:1).Samtidig hemmet ezetimib kolesteroltransport med 31 %.Ezetimib reduserte ekspresjonen av overflatereseptorene SR-BI, ATP-bindende kassetttransportør, underfamilie A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 Like 1-protein (NPC1L1) og retinoidsyrereseptor (RAR)γ, sterolregulerende elementbindende proteiner SREBP -1 og SREBP-2, og lever X-reseptor (LXR)β [3].

Hos apolipoprotein E knockout-mus (apoE-/-) hemmet ezetimib (3 mg/kg) kolesterolabsorpsjonen med 90 %.Ezetimib reduserte plasmakolesterol, økte HDL-nivåer og hemmer progresjonen av aterosklerose [1].I fase III humane studier reduserte Ezetimib (10 mg) signifikant nivåene av LDL-kolesterol, totalkolesterol og triglyserider og økte nivået av HDL-kolesterol [2].

Referanser:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimibe, en potent kolesterolabsorpsjonshemmer, hemmer utviklingen av aterosklerose hos ApoE knockout-mus.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Oppdagelsen av ezetimib: en utsikt fra utsiden av reseptoren.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Under A, Dawson HD, Harrison EH.Karotenoidtransport er redusert og ekspresjon av lipidtransportørene SR-BI, NPC1L1 og ABCA1 nedreguleres i Caco-2-celler behandlet med ezetimib.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Beskrivelse

Ezetimib (SCH 58235) er en potent kolesterolabsorpsjonshemmer.Ezetimibe er en Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) hemmer, og er en potent Nrf2-aktivator.

In Vitro

Ezetimib (Eze) fungerer som en potent Nrf2-aktivator uten å forårsake cytotoksisitet.Ezetimib øker transaktivering av Nrf2, som avslørt av en luciferase-reporter-analyse.Ezetimibe oppregulerer også Nrf2 målgener, inkludert GSTA1, hem oksygenase-1 (HO-1) og Nqo-1 i Hepa1c1c7 og MEF celler.Ezetimib oppregulerer Nrf2-målgener i Nrf2+/+ MEF-celler, mens denne induksjonen er fullstendig blokkert i Nrf2-/- MEF-celler.Til sammen fungerer Ezetimibe som en ny Nrf2-induktor på en ROS-uavhengig måte[1].Humane huh7-hepatocytter er forbehandlet med Ezetimib (10μM, 1 time) og inkubert med palmitinsyre (PA, 0,5 mM, 24 timer) for å indusere hepatisk steatose.Ezetimibe-behandling reduserer PA-økte triglyserider (TG)-nivåer betydelig, noe som stemmer overens med vår dyrestudie.PA-behandling resulterte i en ca. 20 % reduksjon i mRNA-ekspresjon av ATG5, ATG6 og ATG7, som hadde blitt økt med Ezetimibe-behandling.I tillegg økte Ezetimib-behandling signifikant den PA-induserte reduksjonen i LC3-proteinoverflod[2].

MCE har ikke uavhengig bekreftet nøyaktigheten til disse metodene.De er kun for referanse.

Administrering av Ezetimibe (Eze) reduserer levervekten til mus som får metionin- og kolin-mangelkost (MCD).Dette samsvarer med de gunstige effektene av Ezetimib på hepatisk steatose.Leverhistologi viser uttalte multiple makrovesikulære fettdråper hos mus på MCD-dietten, men Ezetimibe-behandling reduserer antallet og størrelsen på disse dråpene markant.Videre er leverfibrose hos mus matet med MCD-dietten betydelig svekket av Ezetimibe [1].Blod- og leverlipidnivåer inkludert TG, frie fettsyrer (FFA) og totalkolesterol (TC) er signifikant redusert hos Ezetimib-behandlede OLETF-rotter.Dessuten viser OLETF-rotter høyere serumnivåer av glukose, insulin, HOMA-IR, TG, FFA og TC enn LETF-dyr, som reduseres betydelig av Ezetimibe.I tillegg indikerte histologisk analyse at OLETF-kontrollrotter viste større lipiddråper i hepatocytter enn alderstilpassede LETO-kontroller, som svekkes ved administrering av Ezetimib [2].

Oppbevaring

Kjemisk struktur