Beskrivelse

Lenalidomid (CC-5013) er et derivat av thalidomid og en oralt aktiv immunmodulator.Lenalidomid (CC-5013) er en ligand av ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN), og det forårsaker selektiv ubiquitinering og nedbrytning av to lymfoide transkripsjonsfaktorer, IKZF1 og IKZF3, av CRBN-CRL4 ubiquitin-ligasen.Lenalidomid (CC-5013) hemmer spesifikt vekst av modne B-celle lymfomer, inkludert multippelt myelom, og induserer IL-2-frigjøring fra T-celler.

Bakgrunn

Lenalidomid (også kjent som CC-5013), et oralt derivat av thalidomid, er et antineoplastisk middel som viser antitumoraktivitet gjennom en rekke mekanismer, inkludert immunsystemaktivering, angiogenesehemming og direkte antineoplastiske effekter.Det har blitt omfattende studert for behandling av multippelt myelom og myelodysplastisk syndrom samt lymfoproliferative lidelser inkludert kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og non-Hodgkin lymfom.I følge nyere studier fremmer og gjenoppretter Lnalidomide immunsystemfunksjonen hos CLL-pasienter ved å indusere en overekspresjon av kostimulerende molekyler i leukemiske lymfocytter for å gjenopprette den humorale immuniteten og immunoglobulinproduksjonen, samt forbedre evnen til T-celler og leukemiske celler til å danne synapser med T. lymfocytter.

Referanse

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia og Segundo Gonzalez.Lenalidomid og kronisk lymfatisk leukemi.BioMed Research International 2013.

In Vitro

Lenalidomid er potent i å stimulere T-celleproliferasjon og IFN-γ og IL-2 produksjon.Lenalidomid har vist seg å hemme produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 og øke produksjonen av anti-inflammatorisk cytokin IL-10 fra humane PBMCer.Lenalidomid nedregulerer produksjonen av IL-6 direkte og også ved å hemme multippelt myelom (MM) celler og beinmargsstromale celler (BMSC) interaksjon, noe som forsterker apoptosen til myelomceller [2].Doseavhengig interaksjon med CRBN-DDB1-komplekset er observert med thalidomid, lenalidomid og pomalidomid, med IC50-verdier på ~30μM, ~3μM og ~3μM, henholdsvis, Disse reduserte CRBN-ekspresjonscellene (U266-CRBN60 og U266-CRBN75) er mindre responsive enn foreldrecellene for antiproliferative effekter Lenalidomid over et dose-responsområde på 0,01 til 10μM[3].Lenalidomid, en thalidomidanalog, fungerer som et molekylært lim mellom den menneskelige E3 ubiquitin ligase cereblon og CKIα er vist å indusere ubiquitinering og nedbrytning av denne kinasen, og dermed antagelig drepe leukemiske celler ved p53-aktivering.

Toksisiteten til lenalidomid doser opptil 15, 22,5 og 45 mg/kg via IV, IP og PO administreringsveier.Begrenset av løselighet i vår PBS-doseringsvehikel, tolereres disse maksimalt oppnåelige Lenalidomid-dosene godt med unntak av én musedød (av fire totalt doserte) ved 15 mg/kg IV-dose.Spesielt er ingen andre toksisiteter observert i studien ved IV-doser på 15 mg/kg (n=3) eller 10 mg/kg (n=45) eller ved noe annet dosenivå gjennom IV-, IP- og PO-ruter.

Oppbevaring

Kjemisk struktur

Relaterte biologiske data

Relaterte biologiske data