LOXO-101 1223403-58-4
Bakgrunn
IC50: lavt nanomolært område for hemming av alle TRK-familiemedlemmer
LOXO-101 er en tropomyosin reseptor kinaser (TRK) hemmer.
TRK-familien av nevrotrofinreseptorer og deres nevrotrofinligander regulerer nevronvekst, differensiering og overlevelse.
In vitro: I forrige studie ble LOXO-101 evaluert for kinaseenzyminhibering utenfor målgruppen mot et panel av ikke-TRK-kinaser i en konsentrasjon på 1000 nM og ATP-konsentrasjoner rundt Km. Resultatene viste at LOXO-101 hadde mer enn 50% inhibering for bare en ikke-TRK kinase, som var TNK2 med IC50 på 576 nM. Videre var det verken relevant hERG-hemming eller langvarig QT-observasjon [1].
In vivo: Dyrestudie fant at LOXO-101 var i stand til å hemme tumorvekst in vivo. Athymiske nakenmus injisert med KM12-celler ble oralt behandlet med LOXO-101 daglig i 2 uker, og det ble observert doseavhengig tumorinhibering, noe som indikerer LOXO-101s evne til å hemme in-vivo tumorvekst [1].
Klinisk studie: En dose-eskaleringsstudie med flere sentre i pasienter med avanserte solide svulster (ClinicalTrials.gov nr. NCT02122913) ble utført i 2014 for å evaluere sikkerheten og PK for LOXO-101. Pasienter doseres en eller to ganger daglig i 28 dager med kontinuerlig dosering i eskalerende årskull. Foreløpige PK- og sikkerhetsdata indikerer at de frie plasmanivåene til LOXO-101 er i biologisk relevante konsentrasjoner for å hemme TRK-onkogener. I denne studien viste den første og eneste pasienten TRK-fusjon og den raske kliniske svulstregresjonen sett med behandling av LOXO-101 [1].
Referanse:
[1] Doebele RC et al. En onkogen NTRK-fusjon hos en pasient med myk vevssarkom med respons på den Tropomyosin-relaterte kinaseinhibitoren LOXO-101. Cancer Discov.2015 oktober; 5 (10): 1049-57.
Beskrivelse
Larotrectinib (LOXO-101) er en ATP-konkurransedyktig oral, selektiv hemmer av tropomyosin-relatert kinase (TRK) familiereseptorer, med lave nanomolare 50% hemmende konsentrasjoner mot alle tre isoformene (TRKA, B og C).
Klinisk utprøving
NCT-nummer | Sponsor | Tilstand | Startdato |
Fase |
NCT03025360 | Bayer | Tumors Harboring NTRK Fusion |
|
|
NCT02637687 | Bayer | Solid Tumors Harboring NTRK Fusion | 16. desember 2015 |
Fase 1 | Fase 2 |
NCT02122913 | Bayer | Solid Tumors Harboring NTRK Fusion | 4. mai 2014 |
Fase 1 |
NCT03213704 | National Cancer Institute (NCI) | Avansert ondartet solid neoplasma | Tilbakevendende ependymom | Gjentatt ewing-sarkom + perifer primitiv neuroektodermal tumor | Gjentatt gliom | Gjentatt hepatoblastom | Gjentakende Langerhans-cellehistiocytose | Gjentatt ondartet kjønnscelletumor | Gjentatt ondartet glioma | Gjentatt ondartet, gjentatt, nyere | Ikke-Hodgkin-lymfom | Tilbakevendende osteosarkom | Tilbakevendende Rhabdoid-svulst | Tilbakevendende Rabdomyosarkom | Tilbakevendende myk vevsarkom | Ildfast ependymom | Ildfast Ewing-sarkom + Perifer primitiv neurotodermal svulst | Ildfast gliom | Refraktær refraktor Ondartet gliom | ildfast malignt fast neoplasma | ildfast neuroblastom | ildfast non-Hodgkin lymfom | ildfast osteosarkom | ildfast primær sentralnervesystem Neoplasma | ildfast raboidoid tumor | ildfast rabdomyosarkom | Wilms tumor | 24. juli 2017 |
Fase 2 |
NCT02465060 | National Cancer Institute (NCI) | Avansert ondartet fast tumor | Blærekarsinom | Brystkreft | Cervikal karsinom | Kolonkreft | Tykktarmskreft | Endometriumkarsinom | Esophageal Carcinoma | Gastric Carcinoma | Glioma | Head and Neck Carcinoma | Kidney Carcinoma | Liver and Intrahepatic Bile Duct Carcinoma | Lung Cancer | Ondartet livmorhinnenum | Melanom | Ovariecarsinom | Bukspyttkjertelkreft | Plasmacellemyelom | Prostatakreft | Rektalt karsinom | Gjentatt blærekarsinom | Gjentatt brystkarsinom | Gjentatt livmorhalskreft | Gjentatt tykktarmskarsinom | Gjentatt tykktarmskreft | Gjentatt gliom | Gjentatt hode- og nakkekarsinom | Gjentatt leverkarsinom | Gjentatt lungekarsinom | Gjentatt lymfom | Gjentatt ondartet fast neoplasma | Gjentatt melanom | Gjentatt eggstokkreft | Gjentatt bukspyttkjertelkreft | Gjentatt plasmacellemyelom | Gjentatt prostatakreft | Gjentatt rektalt karsinom Gjentatt hudkarsinom | Gjentatt skjoldbruskkjertel Karsinom | Gjentatt livmorhalskreft | ildfast lymfom | ildfast ondartet fast neoplasma | ildfast plasmacellemyelom | hudkreft | skjoldbruskkjertelkarsinom | livmorhalskreft | 12. august 2015 |
Fase 2 |
NCT03834961 | Barnens onkologigruppe | National Cancer Institute (NCI) | Sentralnervesystemet Neoplasma | Infantil fibrosarkom | Tilbakevendende akutt leukemi | Ildfast akutt leukemi | Solid neoplasma | 18. september 2019 |
Fase 2 |
NCT04142437 | Bayer | Lokalt avansert eller metastatisk fast tumor som har en NTRK-genfusjon | 3. april 2020 |
|
NCT03155620 | National Cancer Institute (NCI) | Avansert ondartet solid svulst | Ann Arbor Stage III Non-Hodgkin Lymphoma | Ann Arbor Stage IV Non-Hodgkin Lymphoma | Histiocytic Sarcoma | Juvenile Xanthogranuloma | Langerhans Cell Histiocytosis | Malignant Glioma | Recurrent Barndom Rhabdomyosarcoma | Recurrent Epidual Tilbakevendende hepatoblastom | Tilbakevendende Langerhans cellehistiocytose | Tilbakevendende ondartet kjønnscelletumor | Tilbakevendende ondartet fast neoplasma | Tilbakevendende medulloblastom | Tilbakevendende neuroblastom | Tilbakevendende ikke-Hodgkin lymfom | Tilbakevendende osteosarkom | Tilbakevendende perifer primitiv nyresvikt Nyresvikt | Tilbakevendende myk vevsarkom | Ildfast Ewing-sarkom | Ildfast gliom | Ildfast hepatoblastom | Ildfast Langerhans cellehistiocytose | Ildfast malign kimcelletumor | Ildfast ondartet fast neoplasma | Ildfast medulloblastom | Ildfast neuroblastom | Ildfast refraktær Ikke-refraktær | ctory Perifer Primitive Neuroectodermal Tumor | Refractory Primary Central Nervous System Neoplasm | Refractory Rhabdoid Tumor | Refractory Rhabdomyosarcoma | Rhabdoid Tumor | Stage III Osteosarcoma AJCC v7 | Stage III Soft Tissue Sarcoma AJCC v7 Stage Viss A | Stage IVA Osteosarcoma AJCC v7 | Stage IVB Osteosarcoma AJCC v7 | Wilms Tumor | 24. juli 2017 |
Fase 2 |
Kjemisk struktur





Forslag 18 Quality Consistency Evaluation-prosjekter som er godkjent 4, og 6 prosjekter er under godkjenning.

Avansert internasjonalt kvalitetsstyringssystem har lagt solid grunnlag for salg.

Kvalitetstilsyn går gjennom hele livssyklusen til produktet for å sikre kvalitet og terapeutisk effekt.

Professional Regulatory Affairs team støtter kvalitetskravene under søknad og registrering.


Korea Countec flaskeemballasje


Taiwan CVC flaskeemballasje


Italia CAM Board Packaging Line

Tysk Fette komprimeringsmaskin

Japan Viswill Tablet Detector

DCS kontrollrom

