Bakgrunn

IC50: lavt nanomolært område for hemming av alle TRK-familiemedlemmer

LOXO-101 er en tropomyosin reseptor kinaser (TRK) hemmer.

TRK-familien av nevrotrofinreseptorer og deres nevrotrofinligander regulerer nevronvekst, differensiering og overlevelse.

In vitro: I forrige studie ble LOXO-101 evaluert for kinaseenzyminhibering utenfor målgruppen mot et panel av ikke-TRK-kinaser i en konsentrasjon på 1000 nM og ATP-konsentrasjoner rundt Km. Resultatene viste at LOXO-101 hadde mer enn 50% inhibering for bare en ikke-TRK kinase, som var TNK2 med IC50 på 576 nM. Videre var det verken relevant hERG-hemming eller langvarig QT-observasjon [1].

In vivo: Dyrestudie fant at LOXO-101 var i stand til å hemme tumorvekst in vivo. Athymiske nakenmus injisert med KM12-celler ble oralt behandlet med LOXO-101 daglig i 2 uker, og det ble observert doseavhengig tumorinhibering, noe som indikerer LOXO-101s evne til å hemme in-vivo tumorvekst [1].

Klinisk studie: En dose-eskaleringsstudie med flere sentre i pasienter med avanserte solide svulster (ClinicalTrials.gov nr. NCT02122913) ble utført i 2014 for å evaluere sikkerheten og PK for LOXO-101. Pasienter doseres en eller to ganger daglig i 28 dager med kontinuerlig dosering i eskalerende årskull. Foreløpige PK- og sikkerhetsdata indikerer at de frie plasmanivåene til LOXO-101 er i biologisk relevante konsentrasjoner for å hemme TRK-onkogener. I denne studien viste den første og eneste pasienten TRK-fusjon og den raske kliniske svulstregresjonen sett med behandling av LOXO-101 [1].

Referanse:
[1] Doebele RC et al. En onkogen NTRK-fusjon hos en pasient med myk vevssarkom med respons på den Tropomyosin-relaterte kinaseinhibitoren LOXO-101. Cancer Discov.2015 oktober; 5 (10): 1049-57.

Beskrivelse

Larotrectinib (LOXO-101) er en ATP-konkurransedyktig oral, selektiv hemmer av tropomyosin-relatert kinase (TRK) familiereseptorer, med lave nanomolare 50% hemmende konsentrasjoner mot alle tre isoformene (TRKA, B og C).

Klinisk utprøving

Kjemisk struktur