Bakgrunn

Apixaban er en svært selektiv og reversibel hemmer av faktor Xa med Ki-verdier på 0,08 nM og 0,17 nM i henholdsvis mennesker og kaniner [1].

Faktor X, også kjent under eponymet Stuart–Prower-faktor, er et enzym i koagulasjonskaskaden.Faktor X aktiveres, ved hydrolyse, til faktor Xa av begge faktor IX.Faktor Xa er den aktiverte formen av koagulasjonsfaktoren trombokinase. Hemmende faktor Xa kan tilby en alternativ metode for antikoagulasjon.Direkte Xa-hemmere er populære antikoagulanter [2].

In vitro: Apixabanhas viste en høy grad av styrke, selektivitet og effekt på faktor Xa med Ki på 0,08 nM og 0,17 nM for henholdsvis human faktor Xa og kaninfaktor Xa [1].Apixaban forlenget koagulasjonstidene for normalt humant plasma med konsentrasjonene (EC2x) på 3,6, 0,37, 7,4 og 0,4 μM, som kreves henholdsvis for å doble protrombintiden (PT), modifisert protrombintid (mPT), aktivert partiell tromboplastintid ( APTT) og HepTest.Dessuten viste Apixaban den høyeste styrken i plasma fra mennesker og kaniner, men mindre styrke i plasma fra rotte og hunder i både PT- og APTT-analysene [3].

In vivo: Apixaban viste utmerket farmakokinetikk med svært lav clearance (Cl: 0,02 L kg-1h-1), og lavt distribusjonsvolum (Vdss: 0,2 L/kg) hos hunden.Dessuten viste Apixaban også en moderat halveringstid med T1/2 på 5,8 timer og god oral biotilgjengelighet (F: 58 %) [1].I arteriovenøs-shunt trombose (AVST), venøs trombose (VT) og elektrisk mediert carotid arteriell trombose (ECAT) kaninmodeller ga Apixaban antitrombotiske effekter med EC50 på 270 nM, 110 nM og 70 nM på en doseavhengig måte [3] ].Apixaban hemmet faktor Xa-aktivitet betydelig med en IC50 på 0,22 μM i kanin ex vivo [4].Hos sjimpanser viste Apixaban også lite distribusjonsvolum (Vdss: 0,17 L kg-1), lav systemisk clearance (Cl: 0,018 L kg-1h-1) og god oral biotilgjengelighet (F: 59 %) [5].

Referanser:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al.Oppdagelse av 1-(4-metoksyfenyl)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-yl)fenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridin-3-karboksamid (Apixaban, BMS-562247), en svært potent, selektiv, effektiv og oralt biotilgjengelig hemmer av blodkoagulasjonsfaktor Xa[J].Journal of medicinal chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte faktor Xa-hemmere som antikoagulanter [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apixaban, en oral, direkte og svært selektiv faktor Xa-hemmer: in vitro, antitrombotiske og antihemostatiske studier [J].Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Metabolisme, farmakokinetikk og farmakodynamikk av faktor Xa-hemmeren apixaban hos kaniner [J].Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Preklinisk farmakokinetikk og farmakodynamikk av apixaban, en potent og selektiv faktor Xa-hemmer [J].European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Apixaban er en svært selektiv og reversibel hemmer av faktor Xa med Ki-verdier på 0,08 nM og 0,17 nM i henholdsvis mennesker og kaniner [1].

Faktor X, også kjent under eponymet Stuart–Prower-faktor, er et enzym i koagulasjonskaskaden.Faktor X aktiveres, ved hydrolyse, til faktor Xa av begge faktor IX.Faktor Xa er den aktiverte formen av koagulasjonsfaktoren trombokinase. Hemmende faktor Xa kan tilby en alternativ metode for antikoagulasjon.Direkte Xa-hemmere er populære antikoagulanter [2].

In vitro: Apixabanhas viste en høy grad av styrke, selektivitet og effekt på faktor Xa med Ki på 0,08 nM og 0,17 nM for henholdsvis human faktor Xa og kaninfaktor Xa [1].Apixaban forlenget koagulasjonstidene for normalt humant plasma med konsentrasjonene (EC2x) på 3,6, 0,37, 7,4 og 0,4 μM, som kreves henholdsvis for å doble protrombintiden (PT), modifisert protrombintid (mPT), aktivert partiell tromboplastintid ( APTT) og HepTest.Dessuten viste Apixaban den høyeste styrken i plasma fra mennesker og kaniner, men mindre styrke i plasma fra rotte og hunder i både PT- og APTT-analysene [3].

In vivo: Apixaban viste utmerket farmakokinetikk med svært lav clearance (Cl: 0,02 L kg-1h-1), og lavt distribusjonsvolum (Vdss: 0,2 L/kg) hos hunden.Dessuten viste Apixaban også en moderat halveringstid med T1/2 på 5,8 timer og god oral biotilgjengelighet (F: 58 %) [1].I arteriovenøs-shunt trombose (AVST), venøs trombose (VT) og elektrisk mediert carotid arteriell trombose (ECAT) kaninmodeller ga Apixaban antitrombotiske effekter med EC50 på 270 nM, 110 nM og 70 nM på en doseavhengig måte [3] ].Apixaban hemmet faktor Xa-aktivitet betydelig med en IC50 på 0,22 μM i kanin ex vivo [4].Hos sjimpanser viste Apixaban også lite distribusjonsvolum (Vdss: 0,17 L kg-1), lav systemisk clearance (Cl: 0,018 L kg-1h-1) og god oral biotilgjengelighet (F: 59 %) [5].

Referanser:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al.Oppdagelse av 1-(4-metoksyfenyl)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-yl)fenyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridin-3-karboksamid (Apixaban, BMS-562247), en svært potent, selektiv, effektiv og oralt biotilgjengelig hemmer av blodkoagulasjonsfaktor Xa[J].Journal of medicinal chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte faktor Xa-hemmere som antikoagulanter [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apixaban, en oral, direkte og svært selektiv faktor Xa-hemmer: in vitro, antitrombotiske og antihemostatiske studier [J].Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Metabolisme, farmakokinetikk og farmakodynamikk av faktor Xa-hemmeren apixaban hos kaniner [J].Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Preklinisk farmakokinetikk og farmakodynamikk av apixaban, en potent og selektiv faktor Xa-hemmer [J].European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Kjemisk struktur